PMID- 34004141
OWN - NLM
STAT- MEDLINE
DCOM- 20210914
LR  - 20210914
IS  - 1097-4180 (Electronic)
IS  - 1074-7613 (Linking)
VI  - 54
IP  - 7
DP  - 2021 Jul 13
TI  - Signals of pseudo-starvation unveil the amino acid transporter SLC7A11 as key 
      determinant in the control of Treg cell proliferative potential.
PG  - 1543-1560.e6
LID - S1074-7613(21)00176-X [pii]
LID - 10.1016/j.immuni.2021.04.014 [doi]
AB  - Human CD4(+)CD25(hi)FOXP3(+) regulatory T (Treg) cells are key players in the 
      control of immunological self-tolerance and homeostasis. Here, we report that 
      signals of pseudo-starvation reversed human Treg cell in vitro anergy through an 
      integrated transcriptional response, pertaining to proliferation, metabolism, and 
      transmembrane solute carrier transport. At the molecular level, the Treg cell 
      proliferative response was dependent on the induction of the cystine/glutamate 
      antiporter solute carrier (SLC)7A11, whose expression was controlled by the 
      nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2). SLC7A11 induction in Treg 
      cells was impaired in subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis 
      (RRMS), an autoimmune disorder associated with reduced Treg cell proliferative 
      capacity. Treatment of RRMS subjects with dimethyl fumarate (DMF) rescued SLC7A11 
      induction and fully recovered Treg cell expansion. These results suggest a 
      previously unrecognized mechanism that may account for the progressive loss of 
      Treg cells in autoimmunity and unveil SLC7A11 as major target for the rescue of 
      Treg cell proliferation.
CI  - Copyright (c) 2021 Elsevier Inc. All rights reserved.
FAU - Procaccini, Claudio
AU  - Procaccini C
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy; 
      Unita di Neuroimmunologia, IRCCS Fondazione Santa Lucia, 00143 Roma, Italy.
FAU - Garavelli, Silvia
AU  - Garavelli S
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy.
FAU - Carbone, Fortunata
AU  - Carbone F
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy; 
      Unita di Neuroimmunologia, IRCCS Fondazione Santa Lucia, 00143 Roma, Italy.
FAU - Di Silvestre, Dario
AU  - Di Silvestre D
AD  - Istituto di Tecnologie Biomediche, Consiglio Nazionale delle Ricerche (ITB-CNR), 
      20090 Segrate, Milano, Italy.
FAU - La Rocca, Claudia
AU  - La Rocca C
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy.
FAU - Greco, Dario
AU  - Greco D
AD  - Institute of Biotechnology, University of Helsinki, 00014 Helsinki, Finland; 
      Faculty of Medicine and Health Technology, Tampere University and Institute of 
      Biosciences and Medical Technologies (BioMediTech), Tampere University, 33520 
      Tampere, Finland.
FAU - Colamatteo, Alessandra
AU  - Colamatteo A
AD  - Treg Cell Lab, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, 
      Universita di Napoli "Federico II," 80131 Napoli, Italy.
FAU - Lepore, Maria Teresa
AU  - Lepore MT
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy.
FAU - Russo, Claudia
AU  - Russo C
AD  - Unita di Neuroimmunologia, IRCCS Fondazione Santa Lucia, 00143 Roma, Italy.
FAU - De Rosa, Giusy
AU  - De Rosa G
AD  - Treg Cell Lab, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, 
      Universita di Napoli "Federico II," 80131 Napoli, Italy.
FAU - Faicchia, Deriggio
AU  - Faicchia D
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy.
FAU - Prattichizzo, Francesco
AU  - Prattichizzo F
AD  - IRCCS MultiMedica, 20138 Milano, Italy.
FAU - Grossi, Sarah
AU  - Grossi S
AD  - Dipartimento di Biotecnologie e Scienze della Vita, Universita degli Studi 
      dell'Insubria, 21100 Varese, Italy.
FAU - Campomenosi, Paola
AU  - Campomenosi P
AD  - Dipartimento di Biotecnologie e Scienze della Vita, Universita degli Studi 
      dell'Insubria, 21100 Varese, Italy.
FAU - Buttari, Fabio
AU  - Buttari F
AD  - Unita di Neurologia, IRCCS Neuromed, 86077 Pozzilli, Isernia, Italy.
FAU - Mauri, Pierluigi
AU  - Mauri P
AD  - Istituto di Tecnologie Biomediche, Consiglio Nazionale delle Ricerche (ITB-CNR), 
      20090 Segrate, Milano, Italy.
FAU - Uccelli, Antonio
AU  - Uccelli A
AD  - IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, 16132 Genova, Italy; Dipartimento di 
      Neuroscienze, Riabilitazione, Oftalmologia, Genetica e Scienze Materno-infantili, 
      Universita di Genova, 16132 Genova, Italy.
FAU - Salvetti, Marco
AU  - Salvetti M
AD  - Unita di Neurologia, IRCCS Neuromed, 86077 Pozzilli, Isernia, Italy; Centro di 
      Neurologia e Terapie Sperimentali, Dipartimento di Neuroscienze, Salute Mentale 
      ed Organi di Senso, Universita di Roma "La Sapienza," 00189 Roma, Italy.
FAU - Brescia Morra, Vincenzo
AU  - Brescia Morra V
AD  - Centro di Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive 
      ed Odontostomatologiche, Universita di Napoli "Federico II," 80131 Napoli, Italy.
FAU - Vella, Danila
AU  - Vella D
AD  - Fondazione Ri.MED, 90133 Palermo, Italy.
FAU - Galgani, Mario
AU  - Galgani M
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy; 
      Treg Cell Lab, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, 
      Universita di Napoli "Federico II," 80131 Napoli, Italy.
FAU - Mottola, Maria
AU  - Mottola M
AD  - Unita Operativa Complessa di Medicina Trasfusionale, Azienda Ospedaliera 
      Specialistica dei Colli, 80131 Napoli, Italy.
FAU - Zuccarelli, Bruno
AU  - Zuccarelli B
AD  - Unita Operativa Complessa di Medicina Trasfusionale, Azienda Ospedaliera 
      Specialistica dei Colli, 80131 Napoli, Italy.
FAU - Lanzillo, Roberta
AU  - Lanzillo R
AD  - Centro di Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neuroscienze, Scienze Riproduttive 
      ed Odontostomatologiche, Universita di Napoli "Federico II," 80131 Napoli, Italy.
FAU - Maniscalco, Giorgia Teresa
AU  - Maniscalco GT
AD  - Dipartimento di Neurologia, Centro Regionale Sclerosi Multipla, Azienda 
      Ospedaliera "A. Cardarelli," 80131 Napoli, Italy.
FAU - Centonze, Diego
AU  - Centonze D
AD  - Unita di Neurologia, IRCCS Neuromed, 86077 Pozzilli, Isernia, Italy; Laboratorio 
      di Immunopatologia Sinaptica, Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Universita di 
      Roma "Tor Vergata," 00133 Roma, Italy.
FAU - de Candia, Paola
AU  - de Candia P
AD  - IRCCS MultiMedica, 20138 Milano, Italy. Electronic address: 
      paola.decandia@multimedica.it.
FAU - Matarese, Giuseppe
AU  - Matarese G
AD  - Laboratorio di Immunologia, Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia 
      Sperimentale, Consiglio Nazionale delle Ricerche (IEOS-CNR), 80131 Napoli, Italy; 
      Treg Cell Lab, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, 
      Universita di Napoli "Federico II," 80131 Napoli, Italy. Electronic address: 
      giuseppe.matarese@unina.it.
LA  - eng
PT  - Journal Article
PT  - Research Support, Non-U.S. Gov't
DEP - 20210517
PL  - United States
TA  - Immunity
JT  - Immunity
JID - 9432918
RN  - 0 (Amino Acid Transport System y+)
RN  - 0 (NF-E2-Related Factor 2)
RN  - 0 (SLC7A11 protein, human)
SB  - IM
MH  - Adult
MH  - Amino Acid Transport System y+/*immunology
MH  - Autoimmunity/immunology
MH  - Cell Proliferation/*physiology
MH  - Cells, Cultured
MH  - Female
MH  - Homeostasis/immunology
MH  - Humans
MH  - Immune Tolerance/immunology
MH  - Male
MH  - Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting/immunology
MH  - NF-E2-Related Factor 2/immunology
MH  - T-Lymphocytes, Regulatory/*immunology
OTO - NOTNLM
OT  - SLC7A11
OT  - Treg cells
OT  - autoimmunity
OT  - dimethyl fumarate
OT  - leptin
OT  - metabolism
OT  - multiple sclerosis
OT  - proliferation
OT  - starvation
OT  - xCT
COIS- Declaration of interests G.M. reports receiving research grant support from 
      Merck, Biogen, and Novartis and advisory board fees from Merck, Biogen, Novartis, 
      and Roche. M.S. received research grant support and advisory board fees from 
      Biogen, Merck, Novartis, Roche, and Sanofi. A.U. received research grant support 
      from Merck, Biogen, and Novartis and advisory board fees from Merck, Biogen, 
      Novartis, Sanofi-Genzyme, and Roche. D.C. is an advisory board member of 
      Almirall, Bayer Schering, Biogen, GW Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, 
      Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva and received honoraria for speaking or 
      consultation fees from Almirall, Bayer Schering, Biogen, GW Pharmaceuticals, 
      Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva. His preclinical and 
      clinical research was supported by grants from Bayer Schering, Biogen Idec, 
      Celgene, Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva.
EDAT- 2021/05/19 06:00
MHDA- 2021/09/15 06:00
CRDT- 2021/05/18 20:24
PHST- 2020/06/15 00:00 [received]
PHST- 2021/01/30 00:00 [revised]
PHST- 2021/04/14 00:00 [accepted]
PHST- 2021/05/19 06:00 [pubmed]
PHST- 2021/09/15 06:00 [medline]
PHST- 2021/05/18 20:24 [entrez]
AID - S1074-7613(21)00176-X [pii]
AID - 10.1016/j.immuni.2021.04.014 [doi]
PST - ppublish
SO  - Immunity. 2021 Jul 13;54(7):1543-1560.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2021.04.014. Epub 
      2021 May 17.